CRISPR基因编辑专利之争：科学发现与专利权的碰撞

CRISPR基因编辑技术，这项划时代的生物学突破，不仅改写了生命科学的版图，也引发了一场旷日持久、涉及数十亿美元的专利之争。这场纠纷的核心，是围绕着谁首先将CRISPR-Cas9系统应用于真核细胞的专利权归属。本文将深入剖析张锋团队与杜德纳/沙尔庞捷团队之间的争夺，探讨专利干涉程序在其中的关键作用，并从大学技术转让的视角，解读这场科学发现与专利权激烈碰撞背后的深层逻辑。

CRISPR基因编辑专利之争：科学发现与专利权的碰撞

CRISPR-Cas9，这项被誉为“基因剪刀”的技术，彻底革新了生物医学研究和疾病治疗的潜力。它让科学家能够以前所未有的精度和效率，对DNA进行编辑，为攻克遗传疾病、开发新型药物和改良农作物带来了无限可能。然而，伴随这项技术巨大科学价值而来的，是一场同样巨大的专利权争夺战，其主角便是加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和埃马纽埃尔·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）团队，以及麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所（Broad Institute）的张锋团队。

核心争议：谁先在真核细胞中实现基因编辑？

CRISPR-Cas9系统的基本原理，早在20世纪末就由微生物学家发现，但真正将其转化为可编程的基因编辑工具，则是在2012年。

“CRISPR-Cas9的发现，是科学界一次激动人心的突破，其应用前景广阔，但这也意味着其商业价值巨大，必然会引发激烈的专利竞争。”——朱健

2012年6月，杜德纳和沙尔庞捷在《科学》（Science）杂志上发表了里程碑式的论文，展示了CRISPR-Cas9系统在体外环境下切割DNA的能力。这篇论文奠定了CRISPR-Cas9作为基因编辑工具的理论基础。

然而，将这项技术从体外环境应用到复杂的真核细胞（如人类细胞）中，是实现其生物医学应用的关键一步。张锋团队在2013年1月发表于《科学》杂志的论文中，率先报道了CRISPR-Cas9系统在哺乳动物和人类细胞中成功实现基因编辑。

正是这一时间差，成为了专利之争的导火索。

专利干涉程序：一场漫长的法律战

在美国，在2013年3月16日《美国发明法案》（America Invents Act, AIA）实施之前，采用的是“先发明”原则（First-to-Invent），即专利权归属于最先完成发明的人，而非最先提交专利申请的人。而此后则改为“先申请”原则（First-Inventor-to-File）。

杜德纳/沙尔庞捷团队（通常被称为CVC，即加州大学、维也纳大学和卡罗林斯卡学院的缩写）于2012年5月25日提交了他们的首个专利申请，涵盖了CRISPR-Cas9在任何环境下的应用。张锋团队则在2012年12月12日提交了他们的首个专利申请，但他们通过“快速审查”（accelerated examination）程序，在2014年4月21日获得了美国专利号8,697,359，成为第一个获得CRISPR-Cas9相关专利的团队。

这引发了CVC团队在2015年对布罗德研究所发起“专利干涉程序”（Interference Proceeding）的请求。专利干涉程序是美国专利商标局（USPTO）在特定情况下，用于确定相同或相似发明在不同申请人之间的优先权归属的行政程序。

专利干涉程序的核心焦点：

1. “可专利性”与“可实施性”： 杜德纳/沙尔庞捷团队的专利申请是否足够详细，足以让本领域技术人员在不需要额外创造性劳动的情况下，将CRISPR-Cas9应用于真核细胞？
2. “在先发明”证据： 双方都需要提供充分的实验记录、笔记本、证人证词等，来证明自己团队在真核细胞中实现基因编辑的“在先发明”时间。

干涉程序关键节点：

• 2016年1月： USPTO专利审判与上诉委员会（PTAB）宣布启动专利干涉程序。
• 2017年2月： PTAB裁定布罗德研究所的专利是可专利的，并且CVC团队的申请未能充分证明其在真核细胞中的应用。PTAB认为，将CRISPR-Cas9应用于真核细胞并非显而易见。
• 2018年9月： CVC团队就PTAB的裁决向美国联邦巡回上诉法院（CAFC）提出上诉，但CAFC维持了PTAB的裁决。
• 2020年9月： 诺贝尔化学奖授予杜德纳和沙尔庞捷，表彰她们“开发了一种基因组编辑方法”，这在一定程度上被视为对她们在CRISPR领域贡献的认可，但也进一步激化了专利争议。
• 2022年2月： PTAB就第二个干涉程序（涉及更广泛的真核细胞应用声明）作出裁决，再次支持CVC团队在真核细胞应用上的主张。这次裁决实际上撤销了布罗德研究所与真核细胞应用相关的部分专利，并确认了CVC团队在相关声明上的优先权。

“专利干涉程序耗时漫长，成本高昂，其结果往往取决于证据的充分性和律师团队的专业性。CRISPR案的复杂性在于，它不仅涉及技术细节，更涉及对‘显而易见性’的法律判断。”

这场专利战不仅在美国本土展开，也在欧洲、亚洲等多个司法管辖区上演，导致了不同地区专利权归属的复杂局面。例如，在欧洲，欧洲专利局（EPO）曾撤销布罗德研究所的一些专利，部分原因在于其专利申请中存在程序性缺陷，而非技术优先权问题。

大学技术转让策略与商业化博弈

CRISPR专利之争的背后，是巨额的商业利益。这项技术在全球范围内已催生了多家生物技术公司，例如：

• Editas Medicine： 由张锋、杜德纳等共同创立，但后来杜德纳退出，主要与布罗德研究所的专利池相关。
• CRISPR Therapeutics： 由沙尔庞捷共同创立。
• Intellia Therapeutics： 由杜德纳共同创立。

这些公司通过获得大学的专利许可，进行疾病治疗、诊断和农业等领域的研发与商业化。据统计，CRISPR相关专利许可的潜在市场价值高达数百亿美元。

大学技术转让办公室（TTO）在其中的角色至关重要：

1. 专利申请与维护： TTO负责与发明人合作，撰写、提交和维护专利申请，确保知识产权得到有效保护。
2. 许可与商业化： TTO通过独家或非独家许可协议，将技术授权给制药公司、生物技术公司或初创企业，从而将科研成果转化为实际应用。
3. 收入分配： TTO负责管理专利许可收入，并按照大学政策分配给发明人、系部和大学。

在CRISPR案例中，布罗德研究所和加州大学伯克利分校的TTO都积极参与了专利申请和许可策略的制定。布罗德研究所采取了“快速审查”策略，率先获得专利，这体现了其在专利布局上的积极主动。CVC团队虽然申请在先，但其专利申请的广度与深度，以及如何证明其在真核细胞应用上的“在先发明”，成为其后期应对挑战的关键。

“这场专利战也展示了大学在基础研究成果商业化过程中的复杂性。如何在鼓励科学发现的同时，有效管理和保护知识产权，是所有研究型大学面临的挑战。”

这场专利纠纷对大学技术转让的启示：

• 及时且全面的专利申请： 尽早提交涵盖尽可能广泛应用范围的专利申请至关重要。
• 详细的实验记录： 完善的实验记录和时间戳是证明“在先发明”的有力证据。
• 跨机构合作的复杂性： 涉及多个机构和发明人的项目，需要明确的知识产权协议。
• 全球专利策略： 考虑到技术的全球影响力，需要在多个司法管辖区进行专利布局。

持续的争议与未来展望

尽管USPTO的专利干涉程序在一定程度上厘清了部分CRISPR-Cas9在真核细胞应用的专利权归属，但这场争议尚未完全平息。不同的专利族、不同的司法管辖区以及未来可能出现的改进型CRISPR技术（如CRISPR-Cas12、碱基编辑器等）都可能引发新的专利纠纷。

例如，在2023年，PTAB又发起了新的干涉程序，涉及布罗德研究所和CVC团队之间关于CRISPR-Cas9在真核细胞中进行基因编辑的“优化”方法的专利权。这表明，即使核心专利问题得到解决，围绕改进和优化技术的专利战仍将持续。

CRISPR基因编辑专利之争，不仅是一场法律诉讼，更是一场关于科学发现、技术转化、法律解释和商业利益的全面博弈。它深刻地揭示了现代生物技术领域知识产权保护的复杂性和重要性。

常见问题

Q1：CRISPR专利之争的核心焦点是什么？

A1： 核心焦点是：谁首先成功地将CRISPR-Cas9系统应用于真核细胞（如人类细胞）进行基因编辑，以及其专利申请是否充分披露了这一应用。杜德纳/沙尔庞捷团队在体外系统上取得了突破，而张锋团队则率先报道了在真核细胞中的成功应用。

Q2：什么是“专利干涉程序”，它在CRISPR案中扮演了什么角色？

A2： “专利干涉程序”是美国专利商标局（USPTO）在“先发明”原则时期，用于确定两个或多个专利申请或已授权专利中相同或相似发明的优先权归属的行政程序。在CRISPR案中，CVC团队请求USPTO启动干涉程序，旨在挑战布罗德研究所已获得的专利，并主张自己在真核细胞应用上的优先发明权。PTAB的裁决对双方的专利权归属产生了深远影响。

Q3：诺贝尔奖的颁发对CRISPR专利纠纷有什么影响？

A3： 2020年诺贝尔化学奖授予杜德纳和沙尔庞捷，表彰她们“开发了一种基因组编辑方法”，这从科学荣誉上肯定了她们在CRISPR-Cas9基础发现上的贡献。然而，诺贝尔奖主要关注基础科学发现，与专利权的法律归属是两个不同的维度，并不直接影响专利纠纷的法律裁决，但可能会在一定程度上影响公众认知和商业谈判。

Q4：CRISPR专利纠纷对大学技术转让和生物技术产业有什么启示？

A4： 这场纠纷强调了以下几点：

1. 专利申请的及时性和广度： 尽早提交涵盖广泛应用场景的专利申请至关重要。
2. 详细的实验记录： 完善的实验室记录是证明“在先发明”的有力证据。
3. 知识产权策略的复杂性： 大学和研发机构需要制定周密的多国专利布局和许可策略。
4. 基础研究与应用转化的平衡： 如何在鼓励基础科学发现的同时，有效管理其商业化潜力，是大学和产业界共同面临的挑战。